29 июня 1941 года вышла секретная «Директива Совнаркома Союза ССР и ЦК ВКП(б) партийным и советским организациям прифронтовых областей», которая в частности требовала «В занятых врагом районах создавать партизанские отряды и диверсионные группы для борьбы с частями вражеской армии, для разжигания партизанской войны всюду и везде, для взрыва мостов, дорог, порчи телефонной и телеграфной связи, поджога складов. В захваченных территориях создавать невыносимые условия для врага и всех его пособников, преследовать и уничтожать их на каждом шагу, срывать все их мероприятия.»
15 июля 1941 года Главное политическое управление РККА выпустило листовку - обращение «К военнослужащим, сражающимся в тылу противника», в которой деятельность советских воинов за линией фронта рассматривалась, как продолжение выполнения боевой задачи. Командирам и красноармейцам предлагалось переходить к методам партизанских действий и всеми доступными средствами уничтожить врага.
В 1941 году в ответ на этот призыв к партизанской борьбе перешли тысячи окруженцев. К концу года 18% партизан Ленинградской области составляли бывшие окруженцы, в Орловской области таких было 10 %, в Литовской ССР -22 %, а в Белорусской ССР- 11%.
С первых же дней войны активное участие в развертывании партизанского движения приняли органы НКВД-НКГБ. Так уже 26 июня на территории Витебской, Могилевской и Минской областей Белоруссии органами госбезопасности этой республики из оперативных и руководящих НКГБ и работников НКВД и милиции было создано 14 партизанских отрядов численностью 1162 человека, которые с первых дней войны вступили в бой с противником. В августе и первой половине сентября 1941 года белорусские партизаны провели массовое разрушение телеграфно-телефонной связи на линиях, связывающих группы армий «Центр» и «Юг». Они непрерывно нападали из засад на восстановительные команды, истребляли их. С первых дней вторжения врага начались диверсии партизан и подпольщиков на железнодорожных коммуникациях. К концу декабря 1941 года на оккупированной территории удалось закрепиться и развернуть борьбу почти 3500 партизанских отрядов и группам, насчитывающим 90 тыс. человек.
Весной 1942 года партизанские формирования на оккупированной территории распределялись следующим образом: в тылу группы армий «Север» и Карелии - 88 формирований, численностью 6000 человек; в тылу группы армий «Центр» - 251 формирование (свыше 56 тыс. человек); в тылу группы армий «Юг» - 152 (свыше 1-ой тыс. человек). Всего в тылу врага действовало около 500 партизанских формирований численностью 72 тыс. человек.
К апрелю 1942 года на оккупированной территории существовало 11 партизанских краев, которые были полностью освобождены от оккупантов.
Однако весной 1942 года отсутствовал единый орган руководства борьбы в тылу врага, что приводило к параллелизму и разнобою в его организации. Снабжение партизан вооружением, боеприпасами, материально-техническими средствами велось нерегулярно.
30 мая 1942 года ГКО принял постановление, в котором в частности говорилось: «1. В целях объединения руководства партизанским движением в тылу противника и дальнейшего развития этого движения создать при Ставке Верховного Главнокомандования Центральный штаб партизанского движения». Этим же постановлением были созданы Украинские фронтовые штабы партизанского движения, подчиненные ЦШПД. С сентября этого же года фронтовые штабы партизанского движения переформированы в представительства ЦШПД на фронтах, а их начальники введены в военные советы фронтов.
Одной из сложнейших проблем, вставших перед ЦШПД, была организация надежной двухсторонней связи партизанских штабов с партизанскими формированиями. К 1 августа 1942 года создан радиоузел при ЦШПД, а позже были сформированы радиоузлы и в остальных штабах партизанского движения. Это помогло установлению нормальной связи с партизанскими формированиями. Если к 10 июля на оккупированной территории работало 37 радиостанций, обеспечивающих связью 24 % партизанских формирований, состоящих на учете ЦШПД, то к 15 ноября за линией связи работало 222 партизанские радиостанции, поддерживающие связь с 592 отрядами, а всего на учете ЦШПД находилось 1071 партизанский отряд.
С лета 1942 года одной из основных задач ЦШПД стала подготовка партизанских кадров, которые проходили в четырех спецшколах ЦШПД, школах при других штабах партизанского движения, а также на курсах, организованных в некоторых партизанских формированиях, так называемых «Лесных академиях». Постепенно укреплялась материальная база партизанского движения. Летом 1942 года в распоряжении ЦШПД выделены транспортные авиачасти, которые в течении лета-осени 1942 года совершили около 500 самолета - вылетов, доставив за линию фронта 7500 автоматов и 5 млн. патронов к ним, 7500 винтовок и карабинов и 6 млн. патронов к ним, 681 противотанковое ружье и 216 тыс. патронов к ним, 600 ручных пулеметов, 182 тыс. ручных и 17 тыс. противотанковых гранат, 600 минометов, 46,5 т. тола, 29 тыс. магнитных мин, 68 тыс. капсюлей-детонаторов и много других грузов. С ростом партизанской борьбы совершенствовали форму ее организации. Основным партизанским формированием стал партизанский отряд численностью от 50 до 200 человек. Несколько отрядов объединялись в бригады.
6 сентября 1942 года постановлением ГКО «для сосредоточения ответственности, централизации руководства партизанским движением» создан пост главкома партизанского движения с подчинением ему ЦШПД. На пост главкома назначен К.Е. Ворошилов. Однако, уже 11 сентября пост Главнокомандующего упразднен, а ЦШПД в качестве военно-оперативного органа партии подчинен непосредственно Ставке Верховного Главнокомандования.
19 апреля 1943 года вышел приказ НКО «Об улучшении разведработы в партизанских отрядах», согласно которому на должность заместителей командиров партизанских частей и соединений по разведке назначались квалифицированные специалисты, прошедшие курс обучения в тылу. Ответственность за их работу возлагалась на штабы партизанского движения, непосредственно занимавшиеся отбором и назначением людей на эту должность. Кроме того, приказ требовал внедрить партизанскую разведку во все без исключения населенные пункты, распространить ее на всю оккупированную территорию.
Благодаря этому приказу, партизанская разведка резко улучшилась. С апреля и до конца года партизанами были установлены места сосредоточения 165 дивизий, 177 полков и 135 отдельных батальонов. В 66 случаях раскрыта их организация, штатная численность и фамилии командного состава. 26 апреля Политбюро ЦК ВКП(б) утвердило оперативный план действий партизан Украины, согласно которому в весенне-летний период предусматривалось парализовать работу 26 крупнейших железнодорожных узлов. Результатом целенаправленной работы явилось резкое увеличение успешно проведенных партизанами диверсий на железнодорожных путях. Только с апреля по июнь партизанами было подорвано 1700 эшелонов, причем 84% всех диверсий партизаны совершали на дорогах юго-западного и западного стратегического направления. Пропускная способность железной дороги Коваль-Сарны-Киев, по которой воинские эшелоны двигались в районы Харькова и Белгорода, снизилась в шесть раз. 9 июля 1943 года начальник ЦШПД П.К. Пономаренко предложил с целью дезорганизации железнодорожных перевозок противника одновременно и повсеместно провести операцию по разрушению рельсов на железнодорожных путях. Получив согласие Ставки, ЦШПД 14 июля поставил задачу перед партизанскими соединениями «одновременно с другими диверсиями проводить систематическое и повсеместное разрушение рельсов на железных дорогах врага». Для достижения внезапности первый налет намечалось провести в одно и то же время, по сигналу ЦШПД. Операция получила названия «Рельсовая война». В ночь на 3 августа 1943 года 167 партизанских отрядов численностью до 100 тыс. человек нанесли удар по коммуникациям противника. В одну ночь партизаны уничтожили более 42 тыс. рельсов. В последующие месяцы мощь партизан возрастала. К 31 августа было взорвано 172 тыс. рельсов, а к 15 сентября - 214 705. При подходе Красной Армии к Днепру на коммуникациях противника, началась вторая операция по разрушению путей, получившая наименование «Концерт». За время проведения этой операции, продолжавшейся до конца года, партизанами было уничтожено 148 577 рельсов. Так, во время «Рельсовой войны» только белорусские партизаны подорвали 836 эшелонов, в том числе 3 бронепоезда, разрушили 184 железнодорожных моста и 569 мостов на грунтовых и шоссейных дорогах, уничтожили 119 танков и бронемашин, разгромили 44 гарнизона.
В 1943 году партизанское движение имело ярко выраженный наступательный характер. Партизаны контролировали обширные территории. С 1943 года крупные группировки партизан часто осуществляли боевые действия в рамках общего замысла операций, проводимых советскими войсками. 13 января Центральный штаб партизанского движения был расформирован. С этого времени полная ответственность за руководство партизанской борьбой легла на ЦК компартий Украины, Белоруссии, Литвы, Латвии, Эстонии, Карело-Финской ССР, на Ленинградский, Калининский и Крымские областные комитеты партии и местные штабы партизанского движения. К этому времени в тылу врага находилось 424 радиостанции, которые обеспечивали связь с Москвой 1131 партизанскому отряду. Опорой партизанских сил были их резервы, насчитывающие сотни тысяч человек.
Военным советам фронтов поручалось оказание помощи в обеспечении партизанских отрядов боеприпасами и взрывчатыми веществами. В первой половине 1944 года партизанские отряды, действовавшие в Латвии, Белоруссии и на Украине, авиацией было переброшено свыше 1400 т. грузов, однако этого было недостаточно. По расчетам Белорусского штаба партизанского движения вес только комплекта оружия белорусских партизан должен был составлять 5 тыс. т., в то время как в феврале им было доставлено 96 т грузов. В дальнейшем помощь усилилась. Так, перед операцией «Багратион», по заявкам представительств и оперативных групп партизанских формирований при военных советах 1-го Прибалтийского, 1-го, 2-го и 3-го Белорусских фронтов на партизанские базы было переброшено 52 т. тола,1146 автоматов, 1645 винтовок и карабинов, 227 ручных пулеметов, 68 минометов, 80 противотанковых ружей и множества других грузов.
Благоприятные условия, созданные ходом боевых действий в 1944 года, накопленный опыт, наличие радиосредств, партизанских аэродромов, возросшая материальная помощь советского тыла позволила улучшить взаимодействие партизан с Красной Армией. Заранее спланированные и подготовленные операции партизан облегчили наступление советских войск. Наиболее успешно они действовали на коммуникациях противника. Так, 20 июня 1944 года, партизаны Белоруссии нанесли одновременно удар по железнодорожным коммуникациям врага и только в первую ночь операции подорвали 40 775 рельсов, парализовав движение почти на всех жизненно важных железнодорожных коммуникациях. К 29 июня партизаны разрушили еще около 20 тыс. рельсов. Также партизаны принимали активное участие в ликвидации окруженных группировок противника в районе Бобруйска и восточнее Минска и освобождении нескольких городов, что способствовало повышению темпов наступления Красной Армии. Кроме того, партизаны принимали активное участие в освобождении стран Европы. Так, в 1944 году на территорию Польши было переброшено семь партизанских соединений и 26 отдельных партизанских отрядов. Помимо этого, Украинский и Белорусские штабы партизанского движения оказывали большую помощь в подготовке партизанских кадров для венгерских, румынских и чехословацких партизанских формирований.
По мере освобождения от противника территории СССР партизанские отряды на определенных направлениях прекращали свои действия. Партизаны либо вливались в соединения действующей армии, либо оставались на работе в народном хозяйстве на освобожденных территориях.